1722 brach in Meckesheim ein großer Brand aus, der das gesamte Dorf bis auf 5 oder 7 Häuser einäscherte. 96 Häuser und 100 Stück Vieh fielen der „Feuersbrunst von 1722“ zum Opfer. 92 Häuser wurden völlig „in Asche gelegt“. Auch die Kirche, Schulhaus und das Rathaus wurden ein Opfer der Flammen. Die Feuersbrunst betraf „hauptsächlich“, sofern man hier überhaupt von „hauptsächlich“ sprechen kann, den „unteren Teil“ des Dorfes. Es könnte sein, dass sich im Zuge des Wiederaufbaus die alten Verhältnisse etwas verändert haben.
Was ist mit „unterer Teil des Dorfes“ gemeint? Meckesheim entstand am Austritt des Lobbachs in die weite Elsenzaue, und zwar unmittelbar am Fuß des steilen rechtsseitigen Talhanges. Die älteste Ansiedlung lag vermutlich nicht allzu weit von der alten Martinskapelle (roter Punkt) entfernt. Zum Teil wurde dann auch der Talhang bebaut. Die alten Meckesheimer achteten immer darauf, einen weiten Sicherheitsabstand von der Elsenz einzuhalten. Die Elsenz überschwemmte den Talgrund nämlich häufig. Alt-Meckesheim wuchs rechtsseitig der Lobbach, deren altes Bachbett bis zur Umleitung 1807 etwa dem Lauf der heutigen Friedrichsraße (Hauptstraße) entsprach. Erst im Spätmittelalter (15. Jahrhundert) wurde die alte Lobbach (Friedrichstraße) bei der Ausdehnung des Ortes überschritten. Auffällig ist, dass die Straßen des Altdorfs einen leiterförmigen Grundriss aufweisen. Merke also: Früher floss die Lobbach mitten durchs Dorf, und zwar entlang der Hauptstraße. Das ist die heutige Friedrichstraße. Der Altort lag nördlich des alten Lobbachlaufs. Noch im späten 18. Jahrhundert trennte der durch die Hauptstraße (Friedrichstraße) fließende Lobbach Meckesheim in eine „Große Altseite“ und eine „Kleine Neuseite“.
Geht man die enge Bergstraße hinauf erkennt man auch heute noch, dass hier ursprünglich die kleinen Bauern ihre Höfe hatten. Ihre Anwesen drängten sich an der östlichen Flanke des Tals. Nebengebäude und Hausgärten nutzten jeden Quadratmeter des dahinterliegenden steilen Hangs am Gemeindeberg. Für ihre Ziegen oder Ochsengespanne war der Fahrweg breit genug; doch auch dörfliche Umzüge fanden hier statt, was zeigt, dass die Bergstraße die ursprüngliche Hauptachse von Meckesheim war.
Sechs schmale Gassen zweigen Richtung Tal ab. Als unterste die Kirchgasse, die direkt auf die alte St. Gallus-Kirche zuführt, die als Vorgängerbau der evangelischen Kirche in der Ebene erbaut wurde. Die nächste ist die Fabrikgasse. Sie beginnt an der alten Zigarrenfabrik. Dann kommt die Schulgasse, die das Gebäude der „Kinderbewahranstalt“ von 1853 mit dem Schulhaus, dem heutigen Rathaus, verbindet. Die Löwengasse heißt nach dem gleichnamigen Gasthaus in der Luisenstraße, zu dem früher ein großer, offener Biergarten gehörte. Wieso die nächste Gasse vom „Hirsch“ ihren Namen hat, kann nur vermutet werden. Wie so oft dürfte auch hier ein Gasthaus Namensgeber gewesen sein. Die oberste Gasse ist nach dem Pfarrhaus benannt, das mit der Jahreszahl 1332 im Gewölbekeller als ältestes Haus der Gemeinde gilt und Pfarrsitz von „St.-Martin-auf-dem-Berg“ war. Viele kleine Handwerksbetriebe gab es in der bäuerlichen Siedlung von Bergstraße und ihren Nebengassen: Küfer, Mostpresser, Bäcker, Schuhmacher, Metzger, Brauer oder Brunnenmacher und sogar eine Mühle, die das den Berg hinunter laufende Wasser nutzte.
Leider ging beim Brand von 1722 das alte Gemeindearchiv verloren. Eine Urkunde über die Katastrophe von 1722 befindet sich laut der Zimmermannschen Ortschronik im Generallandesarchiv in Karlsruhe. Sie enthält eine Bittschrift der Meckesheimer Bürger an den Kurfürsten von der Pfalz. Die abgebrannten Meckesheimer baten um den Erlass des Zehnten. Heute würde man von einem Erlass der Steuern sprechen. Da die Meckesheimer nichts mehr besaßen, konnten sie auch den Zehnten nicht mehr zahlen. Im Meckesheimer Ortsaktenbestand 229 des Generallandesarchivs ließ sich unter Meckesheim bezüglich der Brandkatastrophe von 1722 allerdings nichts ermitteln.
Zum Wiederaufbau des Dorfes stellte die kirchliche Verwaltung den Einwohnern das Bauholz kostenlos zur Verfügung.
Die Feuerkatastrophe machte bis in die Schweiz von sich reden. Bei einer der Konferenzen der evangelischen Städte und Orte , die im Juli 1722 in Zürich stattfand,wurde eine großzügige Geldspende für die Meckesheimer beschlossen:
„11. der reformierten von einer Feuersbrunst heimgesuchten Gemeinde Meckesheim im obern Amt Heidelberg 300 fl (IX örtische Repartition).“
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